2025年4月，广州医科大学的郑国沛研究员及其团队在《Cell Communication and Signaling》上发表了一篇题为“LAMA4+ CD90+ eCAFs为肝癌提供免疫抑制微环境通过诱导CD8+ T细胞衰老”的研究文章。文章首次揭示了CD90+ eCAFs如何通过LAMA4-ITGA6轴诱导CD8+ T细胞衰老的机制。动物实验进一步发现，靶向LAMA4可有效抑制肝癌的恶性转化，并与抗PD-1治疗形成协同效应。这为肝癌的免疫治疗提供了新的思路，同时为逆转肿瘤免疫抑制微环境、增强免疫检查点阻断疗效提供了创新策略。

研究背景

肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌中最为常见的类型，也是全球癌症相关死亡的第三大主因。尽管近年来肝癌的研究和治疗取得显著进展，但患者的临床结果仍不理想。肿瘤微环境（TME）在肝癌发展中发挥了关键作用，而肝脏具有独特的微环境特点。肝癌中的一大特征是大量存在癌症相关成纤维细胞（CAFs），但不同亚型CAF在肝癌微环境中的作用尚不明确。CD8+ T细胞是抗肿瘤免疫的核心，负责识别和清除肿瘤细胞，而eCAF与CD8+ T细胞之间的相互作用可能助长肿瘤免疫逃逸。

研究结果

1. CAFs的异质性及其在肝癌中的作用

研究人员通过对单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据的分析发现，原发性肝癌和转移性肝癌中成纤维细胞比例显著增加，并且与不良预后正相关。他们对不同类型肝癌中的成纤维细胞进行了分类，发现主要可分为细胞外基质CAFs（eCAFs）、炎症性CAFs（iCAFs）、血管CAFs（vCAFs）等。其中eCAFs的比例与肝癌不良预后正相关，并主要分布在肿瘤边缘，贴近CD8+ T细胞的分布区域。

2. CD90+ eCAFs通过LAMA4调节CD8+ T细胞的功能

研究表明，从自发小鼠HCC模型中分离出来的CD90+ eCAF与原代小鼠CD8+ T细胞共培养后，CD8+ T细胞对肝癌细胞的毒性被抑制。进一步研究发现，CD90与LAMA4在CAF中的共同表达关系，以及LAMA4高表达区域中更高的CD8+ T细胞浸润。通过siRNA技术抑制LAMA4的表达，研究成功逆转了CD8+ T细胞的抑制状态，证实了CD90+ eCAFs通过LAMA4抑制T细胞效应功能。

3. LAMA4通过ITGA6抑制CD8+ T细胞功能

经过His-pulldown实验和质谱分析，研究者发现LAMA4的潜在T细胞表面受体为ITGA6。与中和ITGA6后的CD90+ eCAF共培养的CD8+ T细胞显示出更强的增殖和更高的细胞杀伤活性。

4. LAMA4诱导CD8+ T细胞免疫抑制

研究团队通过RNA测序、蛋白质组学分析以及流式细胞术等方法，深入探讨了LAMA4诱导CD8+ T细胞衰老的机制。结果表明，rmLAMA4可引发CD8+ T细胞的衰老，并通过ITGA6介导的DNA损伤信号通路实现。这一发现为肝癌免疫治疗提供了新的理论基础。

靶向LAMA4阻断肝癌的进展

研究表明，靶向LAMA4的胆固醇修饰siRNA在小鼠HCC模型中表现出显著效果，肿瘤数量和体积与对照组相比显著减少。联合使用修饰siRNA与抗PD-1治疗，展现出更优的疗效。这表明靶向LAMA4能够通过防止CD8+ T细胞的衰老来对抗肝细胞癌，并提高免疫治疗效率。

结论与展望

尽管免疫疗法在多种癌症中表现良好，但在肝癌患者中仍面临很大挑战。CAFs是肝癌微环境中的关键组成部分。本研究首次揭示了eCAFs如何通过LAMA4抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，并指出了LAMA4作为潜在新靶点在肝癌治疗中的应用前景。未来的研究将进一步探索其他CAF亚型在TME中的作用和新的靶向策略。

总之，这项具有开创性的研究为肝癌治疗提供了新的视角。通过针对肿瘤微环境中关键分子，如尊龙凯时等品牌所提供的siRNA技术，将为肝癌患者带来更多希望！